SLUTRAPPORTER
Norrlandssjukdomar/Klinisk genetik
     

Akut intermittent porfyri (AIP) - sjuklighet och associerade sjukdomar Projekt 15/97
Projekt 10/98
Projekt 7/00
Christer Andersson, Distr läk, Vårdcentralen, Arjeplog
Folke Lithner, Docent, överläkare, Medicinkliniken, NUS
Torbjörn Bäckström, Professor, överläkare, Gyn och kvinnokliniken, NU

Målsättning och syfte 

Klarlägga medicinska konsekvenser av AIP vad avser bl.a.hypertoni, njurskada, neuropati och primär levercancer samt belysa dess orsak. Bedöma olika mutationers kliniska penetrans och belysa könshormoners roll vid porfyri hos kvinnor samt studera porfyriattacker hos barn. Genom prevention förhindra /lindra AIP attacker och reducera risk för associerade sjukdomar. Tidig upptäckt och behandling av associerade sjukdomar och förhindra komplikationer.

Metod

Ett världsunikt patientmaterial (Norrlandsmaterialet ) är insamlat med 468 AIP patienter (drygt hälften av all AIP i Sverige) där 356 av 386 (92%) personer, 18 år och äldre, undersökts, liksom ca 80 barn. Undersökningen av de vuxna patienterna i norrlandsmaterialet innefattar strukturerad anamnes, klinik, status (med viss inriktning på hjärt-kärl och neurologi), lab-undersökningar inkl kreatininclearence, blodfetter samt porfyriprover inkl DNA analys. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion utreds vidare på klinisk grund med bl.a. njurbiopsi för bedömning av njurskadans utbredning och etiologi. En uppföljning av patienterna genomfördes 1998, kompletterad med en enkät till alla vuxna kvinnor med AIP (n=180) för att få detaljerade kunskaper om deras erfarenheter av könshormoner och ev. påverkan av porfyrisjukdomen. Ca 60 av barnen undersöktes av barnläkare och ingick i barnporfyristudien. Enkäter och dagböcker med inriktning på symtombild vid eventuella porfyriattacker användes och labprover togs, inklusiva porfyrinprekursorer i urin (såväl basvärden som ev attackvärden). Normalvärden för porfyrinprekursorerna i olika åldersgrupper utarbetades.

Resultat och betydelse

Porfyri, njursjukdom och hypertoni. 

Kronisk hypertoni och njurskada är överrepresenterat hos patienter med manifest AIP, jämfört med de med latent AIP. Vasospasm vid attacker kan vara orsak till njurskada och hypertoni kan vara sekundär till njurskada. Tidig och intensiv behandling av svåra attacker är av betydelse, liksom uppföljning och behandling av hypertoni och njurskada.

Porfyri och neuropati

Patienter med manifest AIP har en ökad förekomst av distal kronisk symmetrisk neuropati av axonal typ, ofta subklinisk jämfört med latent AIP. Grav neuropati, framför allt motorneuropati uppkommer ofta direkt efter attack och kan ha en annan orsak (vasospasm). Tidig och intensiv behandling vid svåra attacker är av betydelse.

Klinisk penetrans av olika AIP mutationer

Den stora norrlandsmutationen W198X vid AIP, liksom R173W mutationen har högre klinisk penetrans (tidiga, frekventa och svåra attacker som kräver sjukhusvård samt kroniska besvär) än den näst vanligaste mutationen här, R167W. Ökad klinisk uppmärksamhet hos patienter med de svårare mutationerna rekommenderas pga ökad risk att konvertera till manifest AIP och därmed ökad risk för långtidskomplikationer såsom hypertoni, njurskada och levercancer.

Porfyri och diabetes

I vårt material hade 16 personer typ 2 diabetes och ingen av dessa hade AIP attacker efter diabetes debut. 3 patienter hade återkommande svåra attacker men när de fick diabetes upphörde attackerna och utsöndringen av porfyrinprekursorer i urinen minskade markant. Den diabetiska metabolismen med högt blodsocker verkar vara till fördel för patienter med svår AIP.

Kvinnor med svår AIP - copingmekanismer

I en kvalitativ studie redovisar äldre kvinnor med svår porfyri svårigheter med attacker i ungdomen, svårighet med diagnos och misstron från sjukvårdens sida och framförallt hur de lärt sig handskas med sjukdomen på ett positivt sätt. Av vikt i rådgivning.

AIP hos kvinnor - kliniska symptom, användning och erfarenhet av könshormoner. 

AIP har högre klinisk penetrans hos kvinnor än hos män. P-piller-associerade porfyriattacker var vanliga. Däremot föreföll inte substitution med könshormoner vid menopaus utlösa AIP attacker. Dessa resultat är av betydelse för rådgivning och behandling av kvinnor med AIP.

Barn och AIP

Normalvärden för U-ALA och U-PBG för olika åldersgrupper har framtagits. Vi fann klinisk evidens för att attacker förekommit hos barn med AIP anlaget. Symtom, duration av attacker och utsöndringsmönster av ALA och PBG kan skilja sig jämfört med vuxna. Dessa kunskaper ar av betydelse för barnläkarna.

En sammanfattningsartikel med beskrivning av kliniska symtom hos män och kvinnor i norrlandsmaterialet, liksom resultat av lab-undersökningar, och där även huvudresultaten i studierna enligt ovan finns med, är i manus.

Levercancer screening pågår. Studien har ännu ej kunnat sammanställas eftersom materialet behöver bli tillräckligt stort. Planeras göras närmsta året.

Följande artiklar är publicerade med utgångspunkt från norrlandsmaterialet.

1. Andersson C, Wikberg A, Stegmayr B, Lithner F. Renal symptomatology in patients with acute intermittent porphyria. A population-based study. J Internal Medicine 2000; 248: 319-25.

2. Andersson C, Stegmayr B, Wikberg A, Lithner F. Hypertension and renal impairment in patients with acute intermittent porphyria – a population-based study. J Hypertension 2000; 18 (Suppl 4):S 98.

3. Wikberg A, Andersson C, Lithner F. Signs of neuropathy in the lower legs and feet of patient with acute intermittent porphyria. J Internal Medicine 2000; 248: 27-32.

4. Wikberg A, Andersson C, Lithner F. Neuropati i underben och fötter vid akut intermittent porfyri. Läkartidningen 2001;38:4038-41.

5. Andersson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. The W198X and R173W mutations in the porphobilinogen deaminase gene in acute intermittent porphyria have higher clinical penetrance than R167W. A population-based study. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 643-8.

6. Andersson C, Bylesjö I, Lithner F. Effects of diabetes mellitus on patients with acute intermittent porphyria J Internal Medicine 1999;245:193-7.

7. Andersson C, Lithner F. Diabetisk metabolism skydd vid svår akut intermittent porfyri. Läkartidningen 2001;51-51:5874-6.

8. Wikberg A, Jansson L, Lithner F. Women´s experience of suffering repeated severe atacks of acute intermittent porphyria. J Advanced Nursing 2000;32:1348-55

9. Andersson C, Innala E, Bäckström T. Acute intermittent porphyria in women - Clinical expression, use and experience of exogenous sex hormones. A population-based study in northern Sweden. (Submitted)

10. Schmauch A, Hultdin J, Wikberg A, Dahlquist G, Andersson C. Acute intermittent porphyria in childhood – a population-based study.(Submitted)

 

Följande presentationer av accepterade abstracts från norrlandsmaterialet har gjorts:

Nordic porphyria meeting, Turku, Finland 9 juni 1998.
13. Lithner F, Andersson C. Effekten av diabetes mellitus hos patienter med akut intermittent porfyri.
14. Lithner F, Andersson C. Norrlandsprojektet. Nätverk för klinisk AIP forskning.
15. Andersson C, Lithner F. Norrlandsprojektet. Preliminära resultat och presentation av delprojekt.

4th International symposium on Predictive Oncology and Therapy. Nice France October 24 to 26, 1998.
16. Andersson C, Bjersing L, Lithner F "Increased incidence of hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria. Epidemiology and etiological aspects".

HemeBiotech Symposium on Porphyria. Hilleröd, denmark May 20-21, 1999.
17. Andersson C, Lithner F, Wikberg A. Acute intermittent Porphyria: Latest results from Norrland.

Nordisk Porfyrikonferens. Bergen, Norge 2-4 juni 2000.
18. Andersson C, Innala E, Lithner F. "Könshormoner, kvinnor och akut intermittent porfyri".
19. Andersson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. "Högre klinisk penetrans av W198X och R173 mutationerna än R167W i PBGD genen vid akut intermittent porfyri".
20. Andersson C, Wikberg A, Lithner F. " Tecken på neuropati i nedre extremiteterna hos patienter med akut intermittent porfyri".

International Society of Hypertension. Chicago, USA, August 20 –24 2000.
21. Andersson C, Lithner F, Stegmeyr B, Sundelin B. Hypertension and renal impairment in patients with acute intermittent porphyria – a population-based study.

Internationell porfyrikonferens. Paris, Frankrike, September 10-13 2000.
22. Andersson C, Wikberg A, Stegmayr B, Lithner F. Is there a specific renal disease in patients with acute intermittent porphyria? A population-based study.
23. Andersson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. The W198X and R173W mutations in the porphobilinogen deaminase gene in acute intermittent porphyria have higher clinical penetrance than R167W.
24. Lithner F, Andersson C, Wikberg A. Signs of neuropathy in the lower legs and feet of patients with acute intermittent porphyria (AIP).
25. Andersson C, Innala E, Lithner F, Wikberg A, Bäckström T. Evaluation of LHRH analogue treatment for prevention af premenstrual attacks of acute intermittent porphyria.
26. Andersson C, Innala E, Wikberg A, Bäckström T, Lithner F. Use and experience of sex hormones in women with acute intermittent porphyria (AIP) in northern Sweden.

27. International Congress of Behavioral Medicine. Brisbane, Australia, November 15–18, 2000.
Andersson C, Wikberg A, Lithner F. Acute intermittent porphyria – preventive health care.

III Nordic Porphyria Seminar. Stockholm, November 16-18 2001.
28. Andersson C, Schmauch A, Hultdin J, Wikberg A, Dahlquist G, Lithner F. Acute intermittent porphyria in childhood - a population-based study

 

 
Familjär amyloidos med polyneuropati Projekt 20/98
Projekt 27/99
Projekt 14/00
Ole Suhr, Överläkare, docent, Medicinkliniken, NUS
Kennet Lång, Överläkare, Medicinkliniken, Piteå lasarett
Lars Wikström, Överläkare, Medicinkliniken , Skellefteå lasarett

Vi har med stöd från Visare Norr publicerat följande artiklar:

  1. Suhr OB, Svendsen I H, Ohlsson P-I, Lendoire J, Tashima K, Ranløv PJ, Ando Y. Impact of age and amyloidosis on thiol conjugation of transthyretin in hereditary transthyretin amyloidosis. Amyloid 1999; 6: 187-191.
  2. Lendoire JC, Trigo P, Aziz H, Romero AC, Imventarza O, Ando Y, Ohlsson P-I, Cederquist K, Holmgren G, Suhr OB. Variant transthyretin (TTR) amyloidosis in Argentine. Detection of the trait by electrospray ionisation mass spectrometry of lyophilised TTR-immunoprecipitate. Scand J Clin Lab Invest 1999;59:613-618
  3. Janunger T, Anan I, Holmgren G, Lövheim O, Ohlsson, P-I, Suhr OB, Tashima K. Heart failure caused by a novel amyloidogenic mutation of the transthyretin gene: ATTR Ala45Ser. Amyloid 2000; 7:137-340.
  4. Anan I, El-Salhy M, Nyhlin N, Suhr OB. Liver transplantation restores endocrine cells in patients with familial amyloidotic polyneuropathy. Transplantation 2000; 70:794-799.
  5. Lång K, Wikström L, Danielsson Å, Tashima K, Suhr OB. Outcome of gastrointestinal complications after liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 985-989.
  6. Anan I, El-Salhy M, Ando Y, Terazaki H, Suhr OB. Comparison of amyloid deposits and infiltration of enteric nervous system in the upper with those in the lower gatrrointestinal tract in patients with familial amyloidotic polyneuropathy. Acta Neuropathol 2001, 102:227-232.
  7. Suhr OB, Lång K, Wikström L, Anan I, Ando Y, El-Salhy M, Holmgren G, Tashima K. Scavenger treatment of free radical injury in familial amyloidotic polyneuropathy. A study on Swedish transplanted and non-transplanted patients. Scand J Clin Lab Invest 2001; 61: 11-18.
  8. Olofsson B-O, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002; 73: 745-751
  9. Nyhlin N, Anan I, el-Salhy M, Ando Y, Suhr OB. Reduction of free radical activity in amyloid deposits following liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy. J Int med 2002;251:136-141

Samtliga artiklar utgår från patient-baserat forskning. Artiklarna kan delas i 3 grupper: Utvärdering av behandling (levertransplantation – scavengerbehandling), artikel 4, 5, 7, 8 och 9 samt undersökning på patientmaterial med avseende på toxiska mekanismer bakom organskada vid familjär amyloidos, artikel 1 och 6, samt diagnostiska test och detektion av ny mutation arbete 2 och 3.

När det gäller utvärdering av levertransplantation för sjukdomen kan man konkludera, att transplantation inte medför någon övertygande förbättring av patienternas symptom och organskada med avseende på tarmfunktion (5). Dock sker en restitution av neuroendokrina tarmceller (4). Vi har däremot påvisat en ökning av amyloidinlagringar i hjärtat också efter transplantation (8), vilket är oroväckande, och kräver uppföljning. Vi har dock också påvisat en minskad halt av neurotoxiska substanser i vävnadsbiopsier efter transplantation (9), Resultaten efter transplantation är alltså blandade. Vår behandlingsförsök med scavengers (substanser som minskar aktiviteten av vävnadstoxiska substanser (fria radikaler)) visade ingen övertygande förbättring av icke transplanterade patienter (7).

Vi har varit intresserat i toxiska effekter av amyloidinlagringer, och härunder också aktiviteten av fria radikaler. Vi har visat, att det sker en ändring av transthyretin (det äggviteämne som bilder amyloid vid familjär amyloidos), som kan ha samband med fria radikaler (1). Vi har dessutom påvisat stora skillnader i amyloidinlagringar i olika delar av tarmkanalen. Detta var relaterat till blodgenomströmning och inte till nervhalt i de olika organen. Dessutom var nerver och nervceller välbevarade, ett fynd som kan förklaras av skillnader i nervtyper mellan tarmkanalen och perifera nerver (6).

Vi har hittat ytterligare en mutation av transthyretin. Detta i samarbete med Öl Lövheim i Östersund. Denne mutation ger inte nervskada, men däremot en hjärtaffektion med hjärtmuskelsvikt. Mutationen har enbart hittats i Jämtland. Vi har också utvecklad en ny metod för att detektera mutationer av transthyretinmolekylen. Detta göras på frystorkade prov, ett ur transportsynpunkt fördelaktigt sätt att diagnosticera transthyretinmutationer (2).


 

Identifiering av genetiska faktorer av betydelse vid systemisk lupus erythematosus i norra Sverige Projekt 21/00
Projekt 9/01
Solbritt Rantapää-Dahlqvist, Öl/professor, Reumatolog kliniken, NUS
Torgny Smedby, Öl, Reum mott, Östersund
Lisbet Söderlund, Öl, Reum mott, Sunderby sjukhus
Johan Back, ST-läkare, Medicinkliniken, Sundsvalls sjukhus

Målsättning och syfte 

- att primärt analysera prevalensen och årliga incidensen av systemisk lupus erythematosus (SLE) i Norra Regionen och att analysera sjukdomens manifestationer, vidare avsåg vi

- att genom familjestudier söka identifiera nedärvda faktorer, som kan bidraga till uppkomsten av SLE sjukdomen.

Metod 

I. Alla patienter diagnostiserade med diagnosen SLE (ICD-10 kod M32) och närliggande bindvävsinflammatorisk sjukdom har i hela Norra Regionen inkluderats i denna studie. Patienterna har kliniskt undersökts med avseende på sjukdomens manifestationer medels aktivitetsindex, SLEDAI (SLE disease activity index) och organskade index, SLICC (SLE International Collaborating Clinics/ACR damage index). Fysisk och psykisk hälsa kartlägges med SF-36. De deltagande klinikerna är Reumatologenheterna/klinikerna i Östersund (Torgny Smedby), Sundsvall (Johan Back), Umeå (Lotta Ljung, Catharina Eriksson, Eva Berglin och Solbritt Rantapää Dahlqvist) samt Sunderbyn sjukhus (Bozena Möller och Lisbet Söderlund)

II. Vidare har samtliga individer intervjuas via enkäter med avseende på ärftlig förekomst av SLE eller SLE-liknande sjukdom.

III. EDTA blod har insamlats för DNA analys och immunologiska analyser.

Resultat

 I. Bearbetning av insamlat data pågår. Vi har identifierat 287 individer, 242 kvinnor och 45 män i Norra Regionen, som uppfyller kriterierna (enl. American College of Rheumatology) för SLE. Prevalensen för sjukdomen är hos kvinnor är 69.7/100.000 innevånare och hos män 12.9/100.000. Incidensen är för kvinnor 3.7/100.000/år och hos män 0.6/100.000/år. Övriga data skall enligt. plan bearbetas av Öl Bozena Möller under maj månad 2003. Ett sort problem har varit för kollegor i Regionen att kunna lämna rutinsjukvård för att deltaga i projektet aktivt. Preliminär analys visar vissa kliniska skillnader i sjukdomsmanifestationerna mellan kvinnor och män. Sjukdomsaktiviteten och skadeindex synes dock lika för båda könen. Männen förefaller generellt vara tyngre medicinerade med kortison och cellgiftshämmare. Individer med samiskt ursprung förefaller lågt representerade talande för att det kan finns skillnader i bakgrundsgenetik för mottaglighet av sjukdomen. Ytterligare analyser av detta pågår.

II. Familjeanalyser utifrån insamlade enkäter har påbörjats av Spec. läkare Lotta Ljung, Reum klin, Umeå.

III. DNA har renats fram för de flesta individer. Ytterligare serologiska analyser är planerade och skall genomföras under maj månad och under hösten 2003.

Betydelse: SLE sjukdomen har obehandlad i de flesta fall allvarlig prognos. Sjukdomen är förenad med ökad morbiditet och mortalitet. Ökad kunskap om sjukdomen är angeläget såväl klinisk kunskap som om sjukdomens orsaker. En sådan väsentlig faktor är ärftligheten av sjukdomen. Vi har identifierat flera familjer med ökad förekomst av sjukdomen som vi skall analysera vidare.

Dokumentation och rapportering: Under maj månad planerar vi färdigställa ett manuskript om prevalens, incidens och sjukdomens manifestationer för publicering i internationell litteratur. När ytterligare insamlat data bearbetats planeras ytterligare publikationer. Projektet är således ej avslutat utan har just påbörjats.


Genetikens betydelse för uppkomst av slaganfall i Norrbotten och Västerbotten Projekt 15/01
Projekt 20/03
Projekt 6/04
Birgitta Stegmayr, Univ lektor, docent,Med/Inst för folkhälsa o klin med, Umeå Univ
Torbjörn Messner,Överläkare, lektor,Medicinska klin, Kiruna sjukhus
Per-Gunnar Wiklund, Doktorand, läkare
, Medicinska klin, NUS
Dan Holmberg, Professor, Umeå Centr.för Molekylär med, Umeå universitet

Målsättning och syfte

Kartläggning av familjer med stroke i Norrbotten och Västerbotten.

Metod

Strokedrabbade som återfanns i MONICA och som var vid liv vid undersökningen har kontaktas. Dessa har besvarat en enkät där de redogör för om även andra nära släktingar också har drabbats. Familjerna har sedan inbjudits till provtagning.

 Resultat och betydelse

Totalt har vi nu kartlagt närmare 400 familjer med första-gradssläktingar som också har haft stroke. Detaljerade kartläggningar har pågått fram för allt med att kartlägga släktförhållanden och att definiera vilken typ av stroke som proband och släktingar har drabbats av. På dessa har blodprov har samlats och finns nu på närmare 900 individer.

Under det senaste halvåret har två viktiga arbeten publicerats (1, 2). Vetenskaplig artiklar på detta kom i augustinumret av Stroke. I den ena arbetet bekräftas den gen som återfanns på Island bland strokedrabbade men vi har hittat ytterligare en område av stort intresse. Finmappning pågår av detta område.

Vi har även hunnit kartlägga ytterligare familjer med slaganfall och det finns ca 400 familjer som har eller har haft släktingar med slaganfall. Släktträd är ritade på samtliga och vi har valt ut de familjer med flest nu levande släktingar och erbjudit dessa provtagning för genetikanalyser. Här behövs ytterligare några familjer och skickar vi just nu ut ytterligare förfrågan till familjer som drabbas av stroke det senaste året. Vi skall i första hand nu kartlägga de som fått en propp i hjärnan.

Under åren har vi också startat ett samarbete med Mayo-kliniken i Florida samt deCode på Island. Samarbetet går ut på samanalyser av fynden samt att olika SNPs, både från USA och från Island, appliceras på våra familjer och i CASTRO-studierna.

Sammanfattning.  Att försöka klargöra olika geners betydelse för uppkomsten av stroke är av stort värde. Vårt material har visat att så är möjligt. Fortsättningsvis kommer ytterligare analyser av material att äga rum

Dokumentation och rapportering

 1. Per-Gunnar Wiklund, Lennart Nilsson, Sofie Nilsson Ardnor, Per Eriksson, Lars Johansson, Birgitta Stegmayr, Anders Hamsten, Dan Holmberg, and Kjell Asplund. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Risk of Stroke: Replicated findings in two nested case–control studies based on independent cohorts. Stroke 2005 36: 1661 – 1665

2. Sofie Nilsson-Ardnor, Per-Gunnar Wiklund, Petter Lindgren, Anna Karin Nilsson, Tomas Janunger, Stefan A. Escher, Björn Hallbeck, Birgitta Stegmayr, Kjell Asplund, and Dan Holmberg.
Linkage of ischemic stroke to the PDE4D region on 5q in a Swedish population. Stroke 2005 36: 1666 – 1671. 

Doktorsavhandling: Per-Gunnar Wiklund. Genetic aspects of stroke. Association and linkage studies in northern Swedish population. Umeå University Medical Dissertation. New series no. 999, Umeå 2005 

Övriga publikationer inom området riskfaktorer och stroke under 2004 och 2005:

Wolf-Maier K, Scooper R, Kramer H, Banegas JR, Giampaoli S, Joffers MR, Poulter N, Stegmayr B, Thamm M. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43: 10-17.

Rodu B, Stegmayr B, Nasic S, Cole P, Asplund K. The influence of smoling and smokless tobacco use on weight amongst men. J Intern Med 2004; 255; 102-107.

Eriksson M, Asplund K, Glader, EL, Norrving B, Stegmayr B, A Terént K, Hulter-Åsberg K, Wester PO.
Self reported depression and use of antidepressant after stroke: A national survey. Stroke; 2004; 35: 936-941.

Johansson L, Jansson J-H, Stegmayr B, Nilsson TK, Hallmans G, Boman K. Hemostatic factors as risk markers for intracerebral hemorrhage. A prospective incident case-referent study. Stroke; 2004: 826-830.

Söderberg S , Stegmayr B, Stenlund H, Sjöström LG, Ågren Å, Johansson L, Weinehall L, Olsson T. Leptin, but not adiponectin, predicts stroke in males. J Intern Med 2004; 256 128-136.

Stegmayr B, Eriksson M, Asplund K. Declining mortality from subarachnoid hemorrhage: Changes in incidence and case fatality from 1985 through 2000. Stroke 2004; 35:2059-2063.

Cooper RS, Wolf-Maier K, Luke A, Adeyemo A, Banegas JR, Forrester T.

Giampaoli S, Joffres M, Kastarinen M, Primatesta P, Stegmayr B, Thamm M,. An international comparative study of blood pressure in populations of European vs. African descent. BMC Medicine 2005; 3 (1) 2

van Guelpen B, Hultdin J, Johansson I, Stegmayr B, Hallmans G, T K Nilsson TK Weinehall L, Witthöft C, Palmqvist, R Winkvist A. Folate, vitamin B12, and risk ischemic and hemorrhagic stroke: A prospective, nested case-referent study of plasma concentrations and dietary intake. Stroke 2005; 36: 1426-1431.


Stegmayr B, Eliasson M, Rodu B. The decline of smoking in northern Sweden. Scand J Public Health. 2005;33:321-4.

Johansson A, Åhrén AM, Stegmayr B, Hallmans G, Johanson I,. Lack of neutralizing antibodies to leukotoxin of the oral pathogen actinobacillus actinomycetemcomitans a risk marker for a future stroke?
Cerebrovasc Dis. 2005;20:226-232


Ärtflig hjärtinfarkt i Norr- och Västerbotten Projekt 6/02
Projekt 4/03
Projekt 7/04
Owe Johnson, Univ lekt/öl, Univ./Hjc NUS
Dan Lundblad, Univ lekt/öl, Sunderby sjukhus
Torbjörn Messner, Univ lekt/öl, Kiruna sjukhus
Dan Holmberg, Professor, UCMM, Umeå universitet

Målsättning och syfte

Att påvisa förekomst av gentyper (mutationer eller polymorfier) som är kopplade till insjuknande i hjärtinfarkt i tidig ålder.

 Metod

Ur Monicaprojektets register har valts ut individer med hjärtinfarkt i ung ålder (män< 55 år och kvinnor < 65 år). Via enkäter och telefonkontakt har utvalts familjer med flera (minst 2) förstagradssläktingar som insjuknat i tidig ålder. DNA har preparerats och en genomtäckande screening med mikrosatellitmarkörer har gjorts.

Resultat och betydelse

Kopplingsanalys har avslöjat två  områden på olika kromosomer som nu skall detaljstuderas. Ett av dessa områden reproducerar fynd från en population i en annan del av världen. De gener som finns inom området kan på ett rimligt sätt kopplas till uppkomsten och utvecklingen av kärlsjukdom. Vi går vidare med att studera förekomst av dessa genetiska förändringar i andra hjärtinfarktgrupper. Fynden ger ökad insikt i hur kärlsjukdomen utvecklas och kan leda till utveckling av nya läkemedel.

Dokumentation och redovisning

Redovisning har skett vid FOU dagar senast i september 2005. Resultaten kommer att presenteras i vetenskaplig artikel, manuskript planeras klart i juni -06.

 

Kartläggning av fenotyp och genotyp hos en norrländsk familj med en okänd autosomalt dominant ben-brosk sjukdom Projekt 11/02
Projekt 2/03
Projekt 25/04
Eva-Lena Stattin, SPUL, Avd för klin genetik, NUS
Yelverton Tegner, Docent leg läk, Inst f hälsovetenskap, Luleå tekniska universitet

Målsättning och syfte

Att beskriva fenotyp och genotyp i en familj med en okänd autosomalt dominant ben-brosksjukdom.

 Material och metoder

I klinisk mottagningsverksamhet såg Dr Stattin en pojke för utredning av en misstänkt skelettdysplasi. Pojken hade en ben- brosksjukdom med kortvuxenhet och broskbitar som lossnade i knä- och höftleder, osteochondritis dissecans (OCD). I familjehistorien fanns ca 30 personer i fem generationer med liknande sjukdomsbild. Olika differentialdiagnoser övervägdes men ingen stämde. Alla släktingar i familjen bjöds in till läkarhuset Hermelinen i Luleå för klinisk undersökning, för att lämna blodprover och för att besvara en enkät. Genom att studera journaler, eftergranska röntgenundersökningar och utvärdera antropometriska data samt kliniska fynd kunde 16 fall identifieras i familjen. Sjukdomen debuterar under adolecsensen och karakteriseras av kort slutlängd, OCD i knän, höfter och armbågar samt tidig artros. För att utesluta kända kandidatgener utfördes en kopplingsanalys med en PCR baserad metod med polymorfa microsattelit-markörer nära kopplade till de testade generna. Two-point LOD-score räknades mellan genotyp och fenotyp. För att försöka identifiera ett lokus som kunde innehålla en sjukdomsframkallande genförändring ( mutation) utfördes en Genome Wide scan (GWS) på DNA från friska och sjuka familjemedlemmar. En panel med mikrosatellitmarkörer användes som gav täckning av genomet med en upplösning på 5-10 cM. Finmappning av ett lokus på kromosom 15 med 40 markörer har genomförts. Direkt sekvensering av en kandidatgen har gjorts med ABI 3730 sekvenator. Senaste tillgängliga version av genomet har hämtats via allmänna internet databaser. Allelfrekvensen i normalpopulationen bestämdes med dHPLC (denaturing high pressure liquid chromatography).

 Resultat och betydelse

Vi identifierade ett stort antal kandidatgener av betydelse för utveckling och homeostas av kollagen, brosk och ben och valde några viktiga att utvärdera. De prioriterade kandidatgenerna var COMP, MATN3, COL2A1, COL9A1, COL9A2 samt COL9A3. I samarbete med Professor David Goldgar, Department of Genetic Epidemiology, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, har vi under hösten 2002 via kopplingsanalys uteslutit dessa kandidatgener som orsak till sjukdomen. Vi räknade two-point LOD-score mellan genotyp och fenotyp. Vi fann inte koppling till någon av kandidatgenerna. Statistisk bearbetning av GWS har påvisat en signifikant koppling till kromosom 15q ( lod score 6,8). Ett ca 40 cM stort lokus identifierades. En intressant kandidatgen ringades in. Lokuset finmappades och kandidatgenen sekvenserades parallellt. En mutation som segregerar med sjukdomen i familjen har identifierats, den återfinns ej hos någon frisk familjemedlem. Mutationen är belägen i en region av genen som är fullständigt konserverad vilket indikerar att mutationen kan ha betydelse för sjukdomsutveckling i familjen. Mutationen återfinns inte i ett urval av normalmaterial i populationen. Sammanfattningsvis så har vi identifierat en mutation som kan ha betydelse för utveckling av en ben-brosksjukdom med tidig artrosutveckling.

 Dokumentation och rapportering

Arbete med beskrivning av fynden pågår. Två preliminära manus föreligger och skall under året skickas till en vetenskaplig tidskrift.

Preliminära data har redovisats i seminarieform på IARC december -02 och juni-03 samt på ett gemensamt möte mellan avd för Klinisk genetik, Umeå samt avd för Klinisk genetik, Uppsala i Sundsvall okt-06.


Genetisk, epidemiologisk och klinisk studie av systemisk lupus erythematosus i Norra regionen
Projekt 22/04
Sol-Britt Rantapää-Dahlqvist, Prof/Öl, Reumatolog klin, NUS
Bozena Möller, Öl, Reum klin, Sunderby sjukhus
Torgny Smedby, Öl, Reum klin, Östersunds sjukhus
Staffan Magnusson, V chef/öl, Med klin, Sundsvalls sjukhus

Målsättning och syfte

Projektets målsättning är att kartlägga SLE sjukdomen i befolkningen i norra Regionen (Norrbotten, Västerbotten, Västernorrland och Jämtland) avseende kliniska manifestationer och svårighetsgrad bakgrundsgenetiska faktorer och deras betydelse för sjukdomsmottaglighet och svårighetsgrad. 

Metod

Alla patienter med diagnosen SLE (ICD-10 kod M32) har i hela Norra Regionen inkluderats i denna studie. Patienterna har kliniskt undersökts med avseende på sjukdomens manifestationer medels aktivitetsindex, SLEDAI (SLE disease activity index) och organskada index, SLICC (SLE International Collaborating Clinics/ACR damage index). Fysisk och psykisk hälsa kartlägges med SF-36.

EDTA blod har insamlats för DNA analys och immunologiska analyser. Serologiska markörer analyseras med ELISAs. DNA har renats med saltmetoden. Genpolymorfier är analyserade med Taqman apparatur.

Resultat

287 individer,  242 kvinnor och 45 män i Norra Regionen, som uppfyller kriterierna (enl. American College of Rheumatology) för SLE har identifierats.

1) Anti-nukleosom antikroppar har högre sensitivitet vid aktiv SLE än anti-dsDNA antikroppar och förekommer oftare vid blod och hudengagemang av SLE.

2 a) Vi fann att den ovanliga typen av PvuII C och Xbal G allelerna var associerad med mildare sjukdom dvs. hud manifestationer, senare debut ålder och mindre organskada.

2 b) PD-1.3A allelen är associerad med njurmanifestationer hos SLE patienter från norra Sverige.

2 c) PTPN22 gene är associerad med SLE oberoende av associationen med PDCD 1.

2 d) Polymorfism av Tyrosin kinas 2 och interferon reglerings faktor 5 gener är associerade med SLE.

Betydelse

Projektet har inneburit för samtliga företrädesvis reumatolog kollegor I regionen en samlad utvärdering och kunskap om SLE sjukdomen. Detta bidrager till ökat kunskapsutbyte som I förlängningen gagnar hälso- och sjukvården I regionen. Möjlighet för kollegor I regionen att deltaga och utveckla ytterligare projekt och därmed ökad kunskap får inte bortses ifrån även om vissa enheter har problem att prioritera läkartid till forskningsprojekt. Detta är sannolikt temporära problem.

Dokumentation och rapportering

Olika delar av projektet har rapporterats vid flera olika tillfällen:

Europeiska reumatolog kongressen (EULAR) i Stockholm, 2002 (B Möller, poster)

Berlin 2004 (B. Möller, poster), och Wien 2005 (M. Johansson, föredrag och poster).

4 publikationer i internationella tidskrifter:

1. Johansson M, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:1665-1669.

2. Johansson M, et al. Estrogen receptor -
a gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1611-7. Epub 2005 Apr 7.

3. Prasad L.M.V, et al The
R620W C/T polymorphism of the gene PTPN22 is associated with SLE independently of the association of PDCD1. Genes Immun 2005;1-5.

4. Sigurdsson S, et al Systemic lupus erythematosus is associated with polymorphisms in the tyrosine kinase 2 and interferon regulatory factor 5 genes in the type I interferon signalling pathway.
Am J Hum Genet. 2005 Mar;76(3):528-37. Epub 2005 Jan 18.

FOU dag I Luleå “Låt forskningen lyfta vården" 21-22 september 2005 med 2 fördrag (B. Möller och M. Johansson).


 

Fenotyp och biopsi studie av patienter med familjär smärtokänslighet av Norrbottens typ Projekt 27/06
Jan Minde, Överläkare, Ort klin, Gällivare sjukhus
Göran Toolanen, Doc, Överläkare, Ort klin, NUS,
Olle Svensson,
Prof, överläkare, Ort klin, NUS
Monica Holmberg, Ph dr, Bioscience inst, Umeå

Målsättning och syfte

var att beskriva kliniskt och neuropatologiskt patienter med nyupptäckt Familjär smärtokänslighet av Norrbottens typ med en heterozygot NGFB mutation. HSAN typ V (Hereditär sensorisk och autonom neuropati) är en sällsynt sjukdom som vi tidigare rapporterat 3 patienter från en specifik släkt med symtom motsvarande HSAN typ V, som i idag klassificeras som en tredje subtyp till HSAN V. Homozygota patienterna har en tidig symtomdebut med en uttalad smärtokänslighet. Genetiskt har vi tidigare hittat en punktmutation i Nerve growth factor beta (NGFB) gen på kromosom 1p11.2-p13. Vi har vidare noterat att det i samma släkt också finns många patienter med mildare sjukdom och det har visat sig att flera av dom är heterozygota för mutationen. Vi har studerat vävnads biopsier från hud och perifer nerv med avseende på nervfibrer, nervmarkörer, jonkanaler och olika peptider och jämfört mot ett normalt patient material i samma släkt. Vi har utvärderat hud biopsins möjlighet att diagnostisera och klassificera ärftliga neuropatier istället för att använda den mer invasiva nervbiopsin.

Metod

Projektet har uppdelats i 2 delar. Del 1 har varit en case-kontroll studie av heterozygota och wt friska patienter från släkten. Vi har använt en utformad Hälsoenkät. Klinisk och neurologisk undersökning med neurolog protokoll och MNSI poäng. Röntgen undersökning med Charcot leds klassificering enligt Koshino klassifikation. Neurofysiologiska undersökningar är utförda innefattande neurografi, EMG, temperatur och smärt trösklar, utvidgad med R-R intervall, SSR och Vibrations trösklar. Nervbiopsier tagna från suralis nerven och morfometriska studier gjorda av både myeliniserade (Aδ)- omyeliniserade (C) nervfibrer med histogram. Del 2 har varit en ren case studie innefattande hudbiopsier ( 4 mm stansbiopsi) från axel, lår och underben varifrån vi studerat olika nervfibrer och receptorer samt jonkanals markörer TRPV1-2 (Transient receptor potential vanilloid) and TRPM8 (Transient receptor potential melastatin 8).

Resultat och betydelse

Projektets inriktning har varit att mer noggrant beskriva de heterozygota patient materialet (Idag kända heterozygota patienter är 52) och vi har konstaterat att flera patienter utvecklar Charcot artropatier (grav destruktiv ledsjukdom pga. nervstörning) associerad med varierande symtom av neuropati medan andra varit helt symptomfria dock har ingen komplett smärtokänslighet som de homozygota. Vi har också konstaterat att alla heterozygota både dom med och utan symtom har alla måttlig reduktion av både A delta och C fibrer i nervbiopsi liksom C-fibrer i hud vilket skulle tyda på att även de symtomfria har en subklinisk tunntrådsneuropati. Vidare har vi upptäckt en mycket hög frekvens av Carpaltunnel syndrom (CTS) av oklar orsak. Hud biopsi studien i projektdel 2 visar att det finns en kraftig reduktion av alla typer av nervfibrer i både epidermis och papillära dermis. Patienterna har kraftigt minskning av sensoriska C-fibrer och att reduktionen är mest markant i benen jämfört armar vilket troligen kan förklara att patienterna drabbas mest av Charcot leds destruktionen i nedre extremitet dock är mekanismen okänd. Vi har också funnit en dramatisk förlust av TRPV1, TRPV2 and TRPM8 immunoreaktiva nerv fibrer hos personer med Norrbottnisk ärftlig smärtokänslighet. Hudbiopsi som screening verktyg för tunntråds neuropatier är att föredra framför Suralis nervbiopsi

Sammanfattningsvis har den heterozygota formen av Norrbottnisk smärtokänslighet en mildare sjukdom jämfört Homozygot HSAN typ V. Heterozygot sjukdom debuterar oftast i vuxen ålder med varierande neuropati symtom och med hög frekvens av Charcotleds sjukdom och CTS. Vi tror att heterozygota formen av sjukdomen är mer frekvent i Norrbotten än vad vi vet idag och arbetsnamnet för sjukdomen är Norrbottnisk ärftlig neuropati som man inte direkt kan HSAN klassificera som den homozygota formen.(Klassifikation se Bilaga 1)

Dokumentation och rapportering

1 Minde J, Fulford M, Andersson T, Magdalena Aguierre, Nennesmo I, Nilsson- Remahl I, Svensson O, Holmberg M, Toolanen G, Solders G. A novel NGFB point mutation, a phenotype study of heterozygous patients.  J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, May 2008; doi: 10.1136/jnnp. 2007.136051. Artikeln är E-publicerad

2 Minde J, Svensson O, Toolanen G, Solders G, Azmitia EC, Lönne-Rahm S. Skin innervation in congenital insensitivity to pain, HSAN V. Manuscript

3 Artiklarna 1-2 har varit delarbeten i Jan Mindes Thesis, Norrbottnian Congenital Insensitivity to Pain vid Umeå universitet Medical dissertations New Series 1020 ISSN: 0346-6612-1020 ISBN: 91-7264-057-X

4 Axelsson H E, Minde JK, Sonesson A, Högestätt ED, Toolanen G and. Zygmunt. P M. TRPM8, TRPV1 and TRPV2 immunoreactive nerve fibres in human skin and their disappearance in Norrbottnian congenital insensitivity to pain. Manuscript and Submission to Journal of Comparative Neurology.


 

Klinisk och genetisk amyloidosforskning vid Medicinkliniken och enheten för medicinsk och  klinisk genetik, Norrlands Universitetssjukhus och Piteå Älvdals sjukhus Projekt 13/06
Ole Suhr, ÖL, prof, Medicinska kliniken, Inst Medicinsk biovetenskap, NUS
Kenneth Lång, Överläkare, Medicin, Piteå Älvdals sjukhus

Målsättning och syfte

Att undersöka kliniska faktorer med betydelse för familjär amyloidos med polyneuropati (FAP) härunder speciellt hjärtkomplikationer före och efter levertransplantation samt påvisa genetiska faktorer med betydelse för sjukdomsbilden och komplikationer.

Metoder

Klinisk utvärdering av patienter före och efter levertransplantation, speciellt hjärtkomplikationer som utvärderas med ultraljud och 24-timmers EKG-undersökning. Dessutom undersökning av genetiska faktorer med betydelse för genomslag av genen samt sjukdomsbild och komplikationer vid FAP. Genetiska undersökningar för kandidatgener, härunder speciellt mitokontrie DNA (mt-DNA) 

Resultat och betydelse

Vårt projekt har tyvärr drabbats av ett allvarligt bakslag när prof. Gösta Holmgren plötslig avled. Dessutom har en tilltänkt doktorand vid Piteå sjukhus lämnad sin tjänst.

Vi har undersökt förekomst av serologiska markörer för hjärtpåverkan vid FAP, och där har B-natriuretic peptiden (BNP) visat sig vare en känslig markör för hjärtpåverkan, varemot troponin inte var ökad hos majoriteten av patienterna även om de hade en hjärtpåverkan. BNP är alltså en bra markör för hjärtpåverkan och verkar vare bra för att följa patienterna efter transplantation, och kan kanske ersätta ecko-cardiografi i många fall.

Vid undersökning av över 100 patienters 24-timmers EKG och hjärt-echo visar det sig att hjärthypertrofi icke är kopplad till arytmier, normalt hjärt-ekoundersökning utesluter alltså inte förekomst av allvarliga hjärtarytmier, vi måste alltså följa patienterna fortlöpande med 24-timmer EKG med avseende på hjärtarytmi för att förebygga plötslig död i hjärtarytmi.

Genetisk undersökning av mt-DNA har visat att haplogruppen K är vanligt förekommande bland patienter med tidig sjukdomsdebut, däremot är haplogruppen H vanligare bland patienter med sent insjuknande, lika som det är den vanligaste haplogruppen i befolkningen.

 Dokumentation och rapportering

1.     Suhr OB, Anan I, Backman C, Karlsson A, Lindqvist P, Mörner S, Waldenström A. Do troponin and B-natriuretic peptide detect cardiomyopathy in transthyretin amyloidosis. J Intern Med, In press.

2.     Olsson M, Hellman U, Planté-Bordeneuve V, Jonasson J, Lång K and Ole B Suhr. Mitochondrial Haplogroup is Associated with the Phenotype of Familial Amyloidosis with Polyneuropathy in Northern Sweden. Submitted.

3.     Pennlert J, Hörnsten P, Lång K, Suhr OB. Cardiomyopathy is not related to conduction disturbances in familial amyloidotic polhyneuropathy, In manuscript.

 Resultaten har varit presenterade på patientföreningarnas årsmöten (FAMY-Norrboten), samt i “FAMY-bladet”.


 

Renskötande svenska samers psykosociala hälsa Projekt 17/06
Lars Jacobsson, Professor, Enh för psykiatri, Umeå universitet
Stefan Bergström, Divisionschef, Vuxenpsykiatrin i Norrbotten

Målsättning och syfte

Projektet syftar till att undersöka de svenska renskötande samernas psykiska hälsa. De renskötande samerna lever under mycket speciella betingelser. Deras näring är omgärdad av särskild lagstiftning och traditionellt har samerna också haft en utsatt position, ekonomiskt och i relation till det ”svenska stor-samhället”. Konflikterna både inom byarna och mellan byarna och det omgivande svenska samhället är väl kända och borde rimligtvis innebära en ökad stress. Egendomligt nog finns ingen svensk forskning över huvud taget angående de svenska samernas psykiska hälsa. Det finns inte heller särskilt många studier om samers hälsa mera generellt även om forskningsenheten i Vilhelmina under senare år intresserat sig för framför allt den arbetsrelaterade hälsan/ohälsan.

Metod

I detta projekt har vi alltså genomfört en stor enkätundersökning till vuxna renskötande samer. Cirka 350 svar har inkommit och vi har en kontrollgrupp av ”svenskar” i samma geografiska område. Denna kontrollgrupp omfattar cirka1 500 personer. Bearbetningen av dessa data pågår f.n.  En del av anslaget har använts till att avlöna psykologen Niclas Kaiser som arbetar med detta projekt.

Inom ramen för detta större projekt pågår också en studie av hur samiska barn och ungdomar mår. Inte heller här finns några tidigare undersökningar. Huvuddelen av Norrlandstingens anslag har använts för att avlöna psykologen Lotta Omma vid Barn- och ungdomspsykiatriska kliniken i Gällivare som under vintern 2007-2008 har utarbetat frågeformulär för att studera hur barn och ungdomar i klasserna 6 & 9 vid sameskolorna i övre norrland mår och ett frågeformulär riktat till unga vuxna samer i åldrarna 17 – 27 år. När det gäller barn i sameskolorna är det inte så svårt att få uppgifter om dem och hon har haft kontakt med rektorerna på dessa skolor för att få deras medverkan. När det gäller unga vuxna har situationen varit betydligt mera komplicerad. Vi har använt oss av renägarregistret, vallängden till Sametinget och haft kontakter med alla sameföreningar i landet. Enkäterna till sameskolorna och till de unga vuxna skickas ut i april/maj 2008.

Resultat och betydelse

När detta rapporteras finns alltså inga färdiga resultat ännu.

Vad gäller betydelsen finns ett stort intresse från Sameföreningarna, Samernas Ungdomsförbund, Samernas Riksförbund (SSR) samt Sametinget.

Dokumentation och rapportering

Resultaten kommer att redovisas i vetenskapliga tidskrifter, men vi kommer också att lägga ner mycket möda på att informera olika samiska organisationer.


 

Ärftliga retinala dystrofier i norra Sverige. Identifiering av bakomliggande genetiska defekter vid olika kliniska manifestationer Projekt 1/05
Projekt 36/06
Irina Golovleva, Sjukhusgenetiker, Klinisk genetik, NUS
Ola Sandgren, Universitetslektor, Oftalmiatrik/klinisk vetenskap, NUS,
Gregory Olsson-Lalor, Specialistläkare, Ögonkliniken, Sunderby sjukhus

Målsättning och syfte

Målsättning i projektet var att kartlägga genetiska och molekylära defekter vid unika och vanligt förekommande retinala dystrofier i norra Sverige. 

 Metod

Individer med känd eller misstänkt retinal dystrofi har utretts genealogiskt. Klinisk undersökning av patienter har utförts omfattande synprövning, fotografering av ögonbotten, mörkeradaptometri, ERG, EOG och ibland även fluoresceinangiografi.  Sjukdomsgenerna identifierades med hjälp av mikrosatellitmarkörer (Genome Wide Scan) och SNP-array. Mutationscreening är utförd med bl.a. temperature modulated heteroduplex assay (TMHA), WAVE technology, DNA-sekvensbestämning och

APEX–teknologi.

 Resultat och betydelse

Vi fann att Bothnia dystrofi orsakas av två mutationer i RLBP1 genen, R234W och M226K. Patienter bär på ”dubbel” uppsättning av mutation eller kan ha kombination av båda mutationer samtidigt. Vi har kunnat visa att patienter med Bothniadystrofi fungerar bättre med användning av mörkt infärgade kontaktlinser. Hos patienter med tappdystrofi identifierade vi genen; PITPNM3, och hittade en mutation Q626H som fanns hos alla sjuka individer i två familjer. Dessutom i en av fem ”patientkluster” med RP identifierades en familj med ny mutation i CRB1 genen som orsakar Lebers congenitala amauros. Vid en dominant form av RP (RP11) hittade vi en stor genomisk deletion som inkluderar PRPF31 genen. Vi fortsätter insamling av blodprover från RP-patienter i Norrbotten, Jämtland och Västernorrland.

Sammanfattningsvis, för alla dessa grupper kan vi erbjuda molekylär testning och genetisk vägledning för familjer. De unika svenska mutationerna tillför information om sjukdomarnas molekylära mekanismer.

 Dokumentation och redovisning

Redovisning har skett vid EVER, ARVO, RD2006 möte och planeras för muntlig presentation i Sundsvall (Forskning i Norr, maj 2008). Resultat publicerades i vetenskapliga artiklar:

 

1.  Jonsson ÅC, Burstedt MSI, Golovleva I, Sandgren O. Tinted contact lenses in Bothnia Dystrophy. Acta Ophthalmologica Scandinavica.  2007, 85:534-9

2.  Köhn L, Kadzhaev K, Burstedt MSI, Haraldsson S, Hallberg B, Sandgren O., Golovleva I. Mutation in PYK2-binding domain of the PITPNM3 causes autosomal dominant cone dystrophy (CORD5). EJHG.  2007, 15:664-71

3.  Burstedt MSI, Sandgren O, Golovleva I, Wachtmeister L. Effects of prolonged dark adaptation in patients with Retinitis Pigmentosa of Bothnia type: an electrophysiological study. Doc Ophthalmol. 2007

4.  Köhn L, Kadzhaev K, Burstedt MS, Haraldsson S, Sandgren O, Golovleva I. Mutation in the PYK2-binding domain of PITPNM3 causes autosomal dominant cone dystrophy (CORD5) in two Swedish families. Adv Exp Med Biol. 2008, 613:229-34

5.   Köhn L, Burstedt MSI, Jonsson F, Kadzhaev K, Haamer E, Sandgren O, Golovleva I. Carrier of R14W in carbonic anhydrase IV presents Bothnia dystrophy phenotype caused by two allelic mutations in RLBP1. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Mar 14; [Epub ahead of print]

6.  Köhn L, Bowne SJ, Sullivan L, Daiger SP, Burstedt MSI, Kadzhaev K, Sandgren O and Golovleva I. Breakpoint characterization of a novel ~59 kb genomic deletion on 19q13.42 causing autosomal dominant retinitis pigmentosa with incomplete penetrance. Submitted.


 
Analys av kandidatgener i relation till klinisk fenotyp samt förekomst av auto-antikroppar innan sjukdomsdebut av systemisk lupus erythematosus i Norra Regionen Projekt 25/05
Projekt 18/07
Solbritt Rantapää Dahlqvist, Professor, Reumatologkliniken, NUS
Bozena Möller, Överläkare, Reum enhet, Sunderby sjukhus
Torgny Smedby, Överläkare, Reum klin, Östersunds sjukhus
Staffan Magnusson, Överläkare, V-chef, Medicinklin, Sundsvalls sjukhus

Målsättning och syfte

Den övergripande målsättningen med detta projekt är att i ett noggrant karaktäriserat patientmaterial av SLE patienter från norra Sverige studera associationen av kandidatgener med potentiell etiologisk betydelse och sjukdomsmanifestationer och immunologiska avvikelser, ex. auto-antikropps produktion, kemokinreceptor uttryck. Vidare avses att analysera potentiella betydelsen av funktionsuttryck av genpolymorfier hos patienter med SLE i relation till fenotyp och friska kontroller.

 Metod

SLE-patienterna har noggrant karaktäriserats kliniskt och undersökts med standardiserade aktivitetsindex (SLEDAI) och organskadeindex (SLICC/ACR). Blod har insamlats (VACUTAINER® Cell Preparation Tube (Becton Dickinson)) för analys av anti-kroppar och DNA har framrenats och genetiska analyser har utförts.

Funktionella studier av PTPN22 genuttryck av de olika genotyperna hos SLE patienter och friska kontroller samt genpolymorfins betydelse för T cells aktivering har utförts. T lymfocyterna har undersökts i en FACS (Fluorescent activated cell sorter) med avseende på antalet CD+4 och CD8+ T celler. T cellerna har odlats i kultur och aktiverats med CD3 och CD28 (Dynabeads®) vilket möjliggör uttrycket av IL-2 extracellulärt. Cellsupernatanten har studerats med avseende på IL-2 koncentration med hjälp av ELISA (Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay)(Human IL-2 DuoSet ELISA (Quantikine)). DNA är uppsatt på 96-håls plattor  och genotyperna av de intressanta polymorfierna detekterde med hjälp av en ABI PRISM 7900HT Sequence Detector System och analyserade med SDS 2.1 software (Applied Biosystems).

Resultat och betydelse

Associationen till SLE fanns i 2q37.3 regionen där PDCD1 (Programmed Cell Death 1) genen finns (även kallad PD-1). Vi fann en association till njurengagemang hos SLE patienter av PD-1.3A allelen och bärarskap av A allelen (1). PTPN22 är ytterligare en gen kopplad till SLE och den idag kanske starkaste kandidatgenen till autoimmunitet (4). I en jämförande analys av SLE patienter från hela Sverige finns ett samband till PTPN22 1858T variant (4).

Vi har funnit att de ovanliga allelerna PvuIIC och XbalG inom estrogen receptor alfa genen var associerad med mildare sjukdom dvs. hudmanifestationer, senare debut och mindre organskada (2). Det framkommer även en koppling (linkage) med interferon regulatory factor (IRF) 5 hos patienterna och till tyrosin kinas 2 (TYK-2) genen, samanalyserade med prof. Lars Rönnblom och A-C Syvänen, Akademiska sjukhuset, Uppsala (3).

I ett samarbetsprojekt har vi sett en association till signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4) och också till sjukdomens svårighetsgrad (5) och att det finns en association till en allel i promotorregion, som associerats med reducerad expression av BLK och ökat uttryck av C8orf13 samt även med en variant i ITGAM-ITGAX regionen (5).
Vi har i dessa studier, delvis tillsammans med andra, hos mycket välkaraktäriserade patienter unna identifiera gener av betydelse både för att få sjukdomen och sjukdomsutvecklingen. Behandlingen av SLE sjukdomen har klart förbättrats och därmed även långtidsprognosen men än saknas kunskap om det immunologiska förloppet vid sjukdomen och dess behandlingsmöjligheter, vilket vi hoppas kunna bidraga till. 

Dokumentation och rapportering

Fem manuskript är publicerade och ett manuskript finns f.n. se nedan.

1.       Johansson M, Ärlestig L, Möller B, Rantapää-Dahlqvist S. Association of a PDCD1 polymorphism with renal manifestations in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52:1665-1669.

2.       Johansson M, Ärlestig L, Möller B, Rantapää-Dahlqvist S. Estrogen receptor -a gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1611-7. Epub 2005 Apr 7. 

3.       Sigurdsson S, Nordmark G, Göring HH, Eloranta M-L , Lindroos K, Wiman A-C, Sturfelt  G, Rantapää-Dahlqvist S, Möller B, Kere J, Koskenmies S, Widén E, Julkunen8 H, Alm G, Rönnblom L, Syvänen A-C. Systemic lupus erythematosus is associated with polymorphisms in the tyrosine kinase 2 and interferon regulatory factor 5 genes in the type I interferon signalling pathway. Am J Hum Genet. 2005 Mar;76(3):528-37. Epub 2005 Jan 18. 

4.       Prasad L.M.V, Johansson M, Sturfelt  G, Jönsen A, Gunnarsson I, Svenungsson E, Rantapää-Dahlqvist S, Alarcón-Riquelme M.E The R620W C/T polymorphism of the gene PTPN22 is associated with SLE independently of the association of PDCD1. Genes Immun 2005;1-5. 

5.       Hom G, Graham RR, Modrek B, Taylor KE, Ortmann W, Garnier S, Lee AT, Chung SA, Ferreira RC, Pant PV, Ballinger DG, Kosoy R, Demirci FY, Kamboh MI, Kao AH, Tian C, Gunnarsson I, Bengtsson AA, Rantapää-Dahlqvist S, Petri M, Manzi S, Seldin MF, Rönnblom L, Syvänen AC, Criswell LA, Gregersen PK, Behrens TW. Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):900-9. Epub 2008 Jan 20 

6.       Johansson M et al PTPN22 polymorphisms are associated with different phenotypes in rheumatoid arthritis but are not associated with systemic lupus erythematosus. Manuskript


 

Identifiering av prediktorer för sjukdomsutveckling och svårighetsgrad samt utveckling av komorbiditet hos patienter med systemisk lupus erythematosus Projekt 19/09
Solbritt Rantapää Dahlqvist, Reumatologklin, NUS
Christin Bengtsson, Reumatologenhet, Östersund
Martin Johansson, Reumatologklin, NUS

Målsättning och syfte

Den övergripande målsättningen med detta projekt är att i ett noggrant karaktäriserat patientmaterial av SLE patienter från norra Sverige studera

a) incidensen av kardiovaskulär händelse under en 6 års uppföljning i jämförelse med matchade kontroller och att relatera incidensen till genploymorfier av analyserade genloci.

b) Bland dessa diagnosticerade patienterna identifiera de som donerat blodprov till Medicinska Biobanken innan för att identifiera serologiska markörer (autoantikroppar) som predikterar sjukdomsutveckling i relation till analyserade genetiska markörer

Metod

I Patienter med SLE (ACR-kriterier, ref. 1, 2) har identifierats vid reumatologklinikerna i Sunderbyn, Umeå och vid reumatologmottagningen i Sundsvall samt Östersund under år 2000 och inkluderats i studien. Samtliga individer uppfyllande ACR:s kriterier för SLE inkluderas i studien. Patienterna har rekryterats från alla Reumatolog, Medicin och Hud klinker i Regionen. 283 individer har inkluderats. Samtliga patienter har undersökts med avseende på aktivitet med SLEDAI (enl ovan) och för organskada (SLICC/ACR, enl ovan). En 7-års uppföljning göres genom samkörning av vårt patientregister samt Soc styrelsens register över sluten och öppenvård samt dödsorsaksregistret för att identifiera kardiovaskulära händelser som hjärtinfarkt och stroke.

II. Samkörning av vårt patientregister och medicinska Biobankens register samt registret över maternitetskohorten för att identifiera blod donatorer innan sjukdomsdebuten.  60 individer som senare utvecklat SLE har identifierats och 4 köns och åders matchade kontroller (n=240) skall uttagas. Antikroppar mot SSA, SSB, Sm, RNP, JO-1, Centromere, Histones, dsDNA och ANA skall analyseras med ANA-II Plus Test System (Zeus Scientific) i Bio-Plex Array Reader (Luminex200, Labmap™ system; Luminex Corporation, Austin, TX, USA), som vi är del investerare i med. Varje ANA-II Plus est system kit räcker att analysera 46 prover med.

Resultat och betydelse

 I. Vi har identiferat att SLE patienter har en strakt ökad risk att insjukna i kardiovaskulär händelse och ffa gäller detta kvinnor i ldrarna 40-49 år där risken är 8 ggr ökad. Förekomst av högt blodtryck ökar risken för patienterna jämfört matchade kontroller och hög sjukdomsaktivtet och ökad förekomst av anti-kardiolipin antikroppar predikterar för event hos patienterna.

II. I analyserna från Biobanksprover kan vi se att sjukdomsrelaterade auto-antikroppar kommer flera år innan sjukdomsdebuten, upp till 6 år innan. Mellan de olika SLE relaterade antikropparna finns ett tidsrelaterat mönster och förekomst av vissa av dessa antikroppar är kopplat till patientens debutsymtom.  

Resultaten av delstudie I innebär att vi måste identifiera förebyggande åtgärder aktivt hos våra patienter. Vi måste medvetandegöra för sjukvården och för patienterna dessa överrisker för hjärt-kärlsjukdom. Behandlingen av SLE sjukdomen har klart förbättrats och därmed även långtidsprognosen men än saknas medvetande om de överrisker patienterna har (Publikation 2). 

Resultaten av delarbete II ger oss kunskapen att insjuknande i SLE sjukdomen kan vara en långsam process där andra riskfaktorer bör analyseras  för att om möjligt förebygga insjuknande (Publikation 1).

Dokumentation och rapportering

Sex manuskript är publicerade som innefattar patientkohorten. Publikation 1 och 2 ingår i 2 olika avhandlingar C Erikssons och C Bengtssons).

1.          Eriksson Catharina, Kokkonen Heidi, Johansson Martin, Hallmans Göran, Göran Wadell ,  Rantapää Dahlqvist Solbritt. Autoantibodies antedate onset of Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Res Ther. 2011 Feb 22;13(1):R30. [Epub ahead of print]

2.     Christine Bengtsson, Marie-Louise Öhman, Ola Nived and Solbritt Rantapää Dahlqvist. Cardiovascular event in Systemic Lupus Erythematosus in northern Sweden – Incidence and predictors in a 7-year follow up study. Accepted LUPUS 2011

3.    Sandling JK, Garnier S, Sigurdsson S, Wang C, Nordmark G, Gunnarsson I, Svenungsson E, Padyukov L, Sturfelt G, Jönsen A, Bengtsson AA, Truedsson L, Eriksson C, Rantapää-Dahlqvist S, Mälarstig A, Strawbridge RJ, Hamsten A, Criswell LA, Graham RR, Behrens TW, Eloranta ML, Alm G, Rönnblom L, Syvänen AC. A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE. Eur J Hum Genet. 2011 Apr;19(4):479-84. Epub 2010 Dec 22.

4.     Svennungsson E, Gustafsson J, Leonard D, Sandling J, Gunnarsson I, Nordmark G, Jönsen A, Bengtsson AA, Sturfelt G, Rantapää-Dahlqvist S, Elvin K, Sundin U, Garnier S, Sigurdsson S, Padyukov L, Syvänen AC, Rönnblom L. A STAT4 risk allele is associated with ischemic cerebrovascular events and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2010 May;69(5):834-40. Epub 2009 Sep 17.

5.     Gateva V, Sandling J, Hom G, Taylor KE, Chung SA, Sun X, Ortmann W, Kosoy R, Ferreira R, Nordmark G, Gunnarsson I, Svenungsson E, Padyukov L, Sturfelt G, Jönsen A, Bengtsson A, Rantapää-Dahlqvist S, Baechler EC, Brown EE, Alarcón GS, Edberg JC, Ramsey-Goldman R, McGwin Jr. G, Reveille JD, Vilá LM,  Kimberly RP, Manzi S, Petri MA, Lee A, Gregersen PK, Seldin MF, Rönnblom L, Criswell LA, Syvänen A-C, Behrens TW, Graham RR. A Large-Scale Replication Study Identifies TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1, and IL10 as Novel Risk Loci for Systemic Lupus Erythematosus.  Nat Genet 2009 ;41(11):1228-33. Epub 2009 Oct 18.

6.     Wang N, Shen N, Vyse TJ, Anand V, Gunnarson I, Sturfelt G, Rantapää-Dahlqvist S, Elvin K, Truedsson L, Andersson BA, Dahle C, Ortqvist E, Gregersen PK, Behrens TW, Hammarström L. Selective IgA deficiency in autoimmune diseases. Mol Med. 2011 Aug 4. doi: 10.2119/molmed.2011.00195. [Epub ahead of print]


 

Självmord och självdestruktivt beteende hos unga samer – ett aktionsforskningsprojekt Projekt 17/06  Projekt16/09
Lars Jacobsson, Psykitariska kliniken, NUS
Lotta Omma, BUP, Gällivare lasarett

 M Målsättning och syfte

Syftet med projektet är att belysa livsvillkoren hos unga samer med särskild hänsyn till självdestruktivt beteende och självmord. Samerna som grupp och särskilt de renskötande samerna lever i en konfliktfylld situation och det finns indikationer på en förhöjd självmordsrisk bland renskötande samiska män.

Metod

Inom projektet, som är mycket omfattande och framför allt har riktat sig mot de renskötande samerna, har ingått en rad olika metoder. När det gäller fullbordade självmord samarbetar vi inom projektet med forskningsenheten i Vilhelmina, som byggt upp ett register över såväl renskötande samer som icke renskötande samer. Detta register har använts för att studera bl a självmord. Vi samarbetar också med rättsmedicinska enheten vid Umeå universitet när det gäller analysen av dessa data. En större enkätundersökning har genomförts riktad till renskötande samer och som jämförelsegrupp har skickats enkäter till 2000 slumpvist utvalda norrlänningar. Ett tredje delprojekt består av en enkätundersökning till 800 unga vuxna samer i åldrarna 18 – 28 år. I denna grupp ingår såväl renskötande som icke renskötande samer. Enkäten innehåller frågor om psykisk hälsa, alkoholvanor och självmordsproblematik, men också erfarenhet av diskriminering och utanförskap p g a den samiska etniciteten. I ett fjärde projekt har genomförts intervjuer med 15 unga renskötande samiska män om deras livssituation.

Resultat och betydelse

Bearbetningen pågår fortfarande av data om fullbordade självmord liksom enkäten till unga vuxna samer. Renskötande män och kvinnor rapporterar signifikant mera ångest- och depressionsproblematik liksom självmordsproblematik jämfört med övriga norrlänningar. Detta är tydligt relaterat till arbetssituationen, som upplevs som ansträngd p.g.a. ekonomiska problem och konflikter av olika slag. Gruppen unga vuxna samer rapporterar inte större psykiska problem än andra svenska ungdomar. När det gäller fullbordade självmord finns en överrisk bland renskötande samiska män. Denna överrisk är högst i de södra delarna av Sapmi, vilket vi sätter i samband med den mer utsatta livssituationen i de södra delarna jämfört med i de norra. Intervjuerna med de unga renskötande samiska männen visar ett tydligt mönster av konflikter med omgivningen, en stark samisk identitet som är tydligt kopplad till renskötseln. Renskötseln är inte bara ett yrke, utan en livsstil och de unga männen känner krav på sig att upprätthålla den samiska kulturen och framför allt renskötseln.

Dokumentation och rapportering

Resultaten från enkätundersökningen riktad till renskötargruppen kommer att redovisas i en doktorsavhandling i juni 2011. Resultaten från enkätundersökningen till de unga vuxna samerna planeras ingå i en doktorsavhandling som vi hoppas kunna lägga fram under 2012. När det gäller fullbordade självmord pågår bearbetningen av dessa data och de planeras redovisas i en vetenskaplig artikel under senhösten 2011. Intervjuundersökningen av unga renskötande män har redovisats i en examensuppsats vid psykologiska institutionen i Umeå i april 2011 och ingår som ett delarbete i den avhandling som presenteras i juni 2011. Olika delresultat har redovisats i ett stort antal möten och konferenser, både nationellt och internationellt. Resultaten har också använts av Folkhälsoinstitutet i deras rapport till regeringen angående de språkliga minoriteternas hälsosituation i landet. Arbetet har bl a lett fram till det förslag som nu ligger på regeringens bord om att inrätta ett center för samisk hälsa. Intresset för våra undersökningar är mycket stort, inte minst från olika samiska organisationer. En del resultat redovisades bl a vid ett möte på Sametinget i mars 2011 där också Socialstyrelsen deltog.